【据《Clin Microbiol Infect》2020年8月报道】题：念珠菌、曲霉菌和隐球菌抗真菌药敏试验：MICs对临床医生有用吗（作者M Bassetti等）
侵袭性真菌感染主要由念珠菌、曲霉菌和隐球菌引起，发病率和死亡率持续上升。唑类和棘白菌素是主要治疗药物。随着真菌体外耐药报道的增加，体外抗真菌药物敏感性试验（AFST）已成为临床实验室常规检测项目。最小抑菌浓度（MIC）结果用以支持临床医生改善患者管理和预测治疗反应。但体外耐药的临床意义尚不确定，AFST对指导治疗的临床影响尚不明确。本文旨在批判性评估MICs对IFI患者临床结局的影响。
AFST结果判读
真菌敏感/耐药的区分取决于所使用的影响临床决策的折点。美国临床和实验室标准协会（CLSI）和欧洲药敏试验委员会（EUCAST）均确立了临床折点（CBs）和流行病学折点（ECVs）。ECVs根据菌株有无获得耐药和/或突变耐药，分为野生型、非野生型。CBs根据治疗成功率高低分为敏感、中介和耐药株。AFST参考方法具有实验室间高度一致性，但操作繁琐；Etest、VITEK和YeastOne等商业技术被常规使用，与参考方法相比性能良好，但CBs和ECVs的确定依赖于使用的方法，不能直接被商业方法使用，难以比较其等效性。目前仅统一了Etest和YeastOne酵母菌、曲霉菌对三唑类和棘白菌素的ECVs。总的来说，基于CBs判解释结果仍然只能用于参考方法。ECVs具有方法特异性，采用ECVs判读其他商业方法结果需谨慎。
现有研究由于纳入人群、定义和测量结果方面存在较大异质性，结果相互矛盾。体内和体外数据可用“90-60规则”来解释，即由体外敏感念珠菌株感染对抗真菌药物治疗有效的病例约为90%，而耐药株感染有60%，主要原因是AFST体外检测条件与宿主环境不匹配。1．棘白菌素类（ECH）耐药 研究表明，不良预后（治疗反应、死亡率和复发风险）与感染ECH非敏感菌株或FKS突变显著相关；此外，之前接受过ECH治疗也是导致治疗失败的危险因素。但大多是单中心研究，且纳入耐药株数有限。但高ECH MIC、FKS突变和预先接受过ECH治疗变量之间可能存在相互关联，难以比较其对临床结果的相对贡献。之前接受过ECH情况下，ECH MIC升高是提示进行FKS突变检测、预测光滑念珠菌感染临床反应的标志。研究表明，既往接受过ECH治疗背景下，感染ECH耐药株的患者治疗失败率最高（~80%），感染敏感株的为40%～50%，而未接受过ECH治疗的患者，无论菌株敏感性如何，治疗失败率仅为20%。因此，ECH MIC的升高不是唯一决定不良反应的因素，宿主相关（免疫功能、基础疾病），病原体相关（高真菌负荷、菌株适应性和毒力等）和治疗相关因素（来源控制、PK / PD、治疗持续时间）都可能影响治疗效果，在管理严重念珠菌感染时应考虑在内。综上所述，系统性念珠菌病必须进行ECH敏感性试验。一旦之前接受过ECH的患者感染耐ECH菌株，建议用不同种类的抗真菌药物治疗，如两性霉素B或唑类。2．唑类耐药 与ECH类似，IC唑类药物耐药的临床意义难以明确。突破性感染的发生是唑类治疗念珠菌病的预后指标之一，与氟康唑非敏感菌株感染相关，但与死亡率无相关性，尽管此类患者常接受不适当的抗真菌治疗。其他研究表明，高MIC未对氟康唑治疗患者预后产生负面影响，而PK/PD靶标的改变（即AUC/MIC）与临床失败风险增加相关。但氟康唑MIC与预后之间缺乏相关性可能与鉴别差异的统计能力较低有关，尤其是在高MIC值分离株数量较少的情况下。总之，唑类MIC和IC的不良临床结果的数据是稀缺且不一致，临床在得出肯定结论时要谨慎。迄今为止，研究纳入的耐药菌株数量有限且尚无前瞻性研究。目前合理且安全的结论是，感染耐唑类的念珠菌患者应使用一种替代的、体外有效的抗真菌药物治疗。死亡率较高（38%～85%），主要取决于基础疾病和抗真菌治疗及时性。多个研究证明了三唑耐药与临床预后不良之间存在密切关系，死亡率高达50 %～100%。专家改进了对唑类耐药烟曲霉感染患者治疗方案：经验性治疗时，唑类耐药率10%以下地区，仍推荐使用伏立康唑；而＞10%地区，建议伏立康唑联合ECH或单独使用两性霉素B脂质体作为经验性治疗药物。治疗时间长的患者如慢性肺曲霉病，无论耐药水平如何，仍推荐口服唑类；若耐药则使用替代的唑类药物，若对唑类均耐药，则只能采用静脉注射非唑类药物。总之，耐药率高的地区或临床结局较差的患者，必须进行菌种鉴定和AFST。
氟康唑MIC对隐球菌感染的临床意义尚不清楚。存在使用氟康唑治疗氟康唑MIC≥16 mg/L患者失败的案例，但并非普遍存在。法国最大的隐球菌感染多中心前瞻性研究未发现不良临床结局与菌株氟康唑耐药之间的关联。体外氟康唑耐药可能无法预测治疗反应，但仍需进一步研究。建议继续维持使用氟康唑，并根据临床反应指导治疗。
表:侵袭性念珠菌病患者AFST的一般适应症
| 念珠菌属 | 曲霉属 | 隐球菌属 |
血液或无菌部位的真菌 | 唑类AFST：当从血液或任何重要的临床样本中分离出念珠菌时； | 唑类AFST：高耐药率地区（如荷兰、曼彻斯特）患者。 | 一般不 推荐 |
棘白菌素AFST：既往有棘白菌素接触史或在棘白菌素耐药率高的临床环境中住院的患者。 |
与疾病相关联的菌种 | 唑类和棘白菌素AFST： | 无（考虑到一些烟曲霉复合体如A.lentulus对三唑类或AMB固有耐药） | 无 |
◆ 白念珠菌 |
◆ 光滑念珠菌 |
◆ 克柔念珠菌 |
特定部位的感染 | ◆ 心内膜炎 | ◆ 心内膜炎 | 无 |
◆ 腹内念珠菌病 | ◆ 中枢神经系统感染 |
◆ 中枢神经系统感染 | ◆ 骨骼和关节感染 |
◆ 血管移植物感染或假体感染 |
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◆ 骨骼和关节感染 |
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建议下列情况必须进行AFST（见表格）：1）从血液或其他无菌部位（如脑脓肿、腹腔）中分离出真菌；2）选择的药物对疾病管理至关重要；3）需延长治疗时间的情况（即心内膜炎、骨髓炎、假体感染等）或4）已使用适当剂量和药物进行治疗，感染仍持续或恶化或复发。
体外抗真菌耐药性与治疗效果较差具有一定的相关性，有必要对IFI患者进行常规AFST。但仍需进一步国际合作前瞻性研究，梳理出体外耐药性对患者预后的相对贡献，使IFI管理最优化。
